核仁小 RNA（snoRNAs）研究

核仁小 RNA(snoRNAs)是一類廣泛存在于真核生物細(xì)胞核仁的小分子非編碼 RNA，長(zhǎng)度60-300nt，能與核仁核糖核蛋白結(jié)合形成 snoRNPs 復(fù)合物[1]。在脊椎動(dòng)物中編碼核仁小 RNA 的基因主要存在于蛋白編碼基因或非蛋白編碼基因的內(nèi)含子區(qū)域，并且經(jīng)過進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄后加工處理形成成熟的核仁小 RNA[2]。具有保守的結(jié)構(gòu)元件，按結(jié)構(gòu)可以分為三類：box C/D snoRNA、 box H/ACA snoRNA 和 MRP RNA（研究較少）。在核糖體 RNA 的加工過程中，前兩類 snoRNAs 分別發(fā)揮兩種修飾作用：核糖體 RNA 的 2 -O– 甲基化和假尿嘧啶化[3]。絕大多數(shù) snoRNA 的宿主基因編碼的蛋白或者轉(zhuǎn)錄本為核糖體的生物合成與功能所必須，且作為 5′末端寡嘧啶家族參與生長(zhǎng)依賴的翻譯調(diào)控。 snoRNAs 參與的生物學(xué)過程主要有 rRNA 的加工處理，RNA 剪接和翻譯過程的調(diào)控以及氧化應(yīng)激反應(yīng)[4]。由于 snoRNA 被認(rèn)為主要存在于核仁中，功能單一，之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間，snoRNA 的研究陷入低潮。然而，近幾年，隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的數(shù)據(jù)表明 snoRNA 在腫瘤中被異常調(diào)控，還參與到遺傳性疾病、造血、代謝以及癌癥的過程中。

1. snoRNAs 的生物合成

snoRNAs 主要包含兩個(gè)家族：C/D box snoRNAs 與 H/ACA box snoRNAs [5] (圖 1)。大多數(shù) snoRNAs 主要位于由 RNA 聚合酶 II 轉(zhuǎn)錄的基因的內(nèi)含子區(qū)域。但 snoRNAs 也可以來源于長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（lncRNA）的內(nèi)含子區(qū)域。從內(nèi)含子上脫離后，pre-snoRNAs進(jìn)一步的被核酸外切酶處理去除兩端的多余序列，進(jìn)而形成成熟的 snoRNAs。snoRNAs內(nèi)部的信號(hào)序列指導(dǎo) snoRNAs 與相應(yīng)蛋白結(jié)合形成 snoRNP 復(fù)合物來避免被酶切，進(jìn)而發(fā)揮功能。snoRNP 復(fù)合物能夠分為兩類 C/D box snoRNP 和 H/ACA box snoRNP。C/D box snoRNP 包含四種進(jìn)化上保守的，必需的蛋白質(zhì)，即纖維蛋白(fibrillarin)/Nop1p、Nop56、Nop58/Nop5p 和 p15.5KD/ Snu13p，而 H/ACA box snoRNP 的結(jié)合蛋白包括進(jìn)化保守的 Cbf5p(dyskerin)、Gar1p、Nhp2p 和 Nop10p。

圖1 box C/D snoRNA、 box H/ACA snoRNA結(jié)構(gòu)以及生物合成（圖片來源:Thorenoor, N. and O. Slaby (2015)）

圖2 snoRNAs的生物學(xué)功能(圖片來源:Makarova, J. A., S. M. Ivanova, et al. (2013))

2. snoRNAs的生物學(xué)功能[6]（圖2）

1）snoRNAs 與核糖體 RNA 加工

在核糖體 RNA 的加工過程中，核糖體 RNA 的 2′-O–甲基化由 C/D box snoRNAs 來負(fù)責(zé)。 C/D box snoRNAs 包含有兩個(gè)短的序列元件，即位于 5 " 末端的 box C(RUGAUGA R 代表 A 或 G)和 3" 末端的 box D(CUGA)。多數(shù) box C/ D snoRNAs 基因的 5" 和 3" 末端都有 4 -5 nt 的反向重復(fù)序列，可以形成較為穩(wěn)定的短莖結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)在 snoRNAs 的生物合成和核仁定位過程中起關(guān)鍵作用[7]。核糖體 RNA 的假尿嘧啶修飾主要是由 H/ACA box snoRNAs 來完成的。H/ACA box snoRNAs 具有保守的“發(fā)夾-鉸鏈-發(fā)夾-尾”的二級(jí)結(jié)構(gòu)。box H (ANANNA，N 代表任一核苷酸)位于單鏈形式的鉸鏈區(qū)，ACA則一般位于 3" 末端上游 3 個(gè)核苷酸處。H/ACA box snoRNAs 的指導(dǎo)序列位于單個(gè)或者兩個(gè)發(fā)夾內(nèi)部的“假尿嘧啶化泡”內(nèi)，它們可以與靶 RNA 上的被修飾位點(diǎn)兩翼序列各形成 4-8nt 的互補(bǔ)配對(duì)。

2）snoRNA 與 mRNA 3’末端加工

在一項(xiàng)新的研究中，研究人員通過生化分析和大規(guī)模測(cè)序，發(fā)現(xiàn) mRNA 3'末端加工復(fù)合體和部分 snoRNA 相互作用。在對(duì)其中的一種 snoRNA 富含 U/A 的 SNORD50A 進(jìn)一步開展體外實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明 SNORD50A 在 mRNA 3'末端加工中主要發(fā)揮著一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制的用，并最終影響 mRNA 水平的表達(dá)[8]（圖 3）。

3）snoRNAs 與應(yīng)激反應(yīng)

snoRNAs 有助于細(xì)胞應(yīng)對(duì)應(yīng)急反應(yīng)。棕櫚酸酯處理能夠?qū)е录?xì)胞中 SNORDs 32A, 33以及 35A 的表達(dá)水平也顯著提高。細(xì)胞對(duì)棕櫚酸酯產(chǎn)生抗性是由于抑制了 SNORDs 32A,33和35A 的表達(dá)，它們介導(dǎo)了由誘導(dǎo)劑引起的細(xì)胞死亡[9]。在缺氧條件下，SNORD14A和 SNORD83B 的表達(dá)水平得到顯著提高[10]

4）snoRNAs 派生的小 RNAs

miRNA 在一系列調(diào)控過程中起著重要作用，如細(xì)胞存活和細(xì)胞增殖的調(diào)控, 由 snoRNAs 產(chǎn)生的 sno-miRNAs 產(chǎn)生的小 RNA 具有雙重功能,同樣的轉(zhuǎn)錄本可以作為 snoRNA 和 miRNA 的前體。ACA45 是第一個(gè)被報(bào)道能夠被降解成短片段 snoRNAs，它是通過與 Ago 蛋白的相互作用被發(fā)現(xiàn)的，而 Ago 作為 miRNA RISC 復(fù)合物的成員，這就表明 ACA45 的進(jìn)一步的加工處理是依賴于 Dicer 酶的。降解產(chǎn)生的 20-22nt 的短片段 RNA 的作用機(jī)制類似與 miRNA 抑制目的基因(CDC2L6)的表達(dá)[11]。很多研究揭示了 snoRNAs 可能參與抑癌基因 P53 的調(diào)控，snoRNA 來源的 miR-605 被報(bào)道能抑制 MDM2 蛋白合成，從而促進(jìn)抑癌基因 P53 的表達(dá)（圖 4）近期報(bào)道發(fā)現(xiàn) 11 個(gè) C/D box snoRNAs 能夠降解形成短片段 RNA 從而抑制靶基因的表達(dá)[12]。在最新的研究中 snoRNAs 進(jìn)一步被加工成更小的 RNAs 被稱為 sno 派生的 RNAs (sdRNAs)，通過對(duì)來自 32 種癌癥類型的 10262 例患者樣本的~22 nt 大小的 smRNA-seq 數(shù)據(jù)集的綜合分析，研究人員繪制了泛癌 sdRNAome 的圖譜，結(jié)合多個(gè)臨床相關(guān)特征上的特征，特別是癌癥免疫和臨床結(jié)果。大量的 sdRNAs 與腫瘤免疫微環(huán)境特征顯著相關(guān)，如免疫抑制標(biāo)志物、CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞溶解性 T 細(xì)胞活性、腫瘤血管組織等[13]。

圖3 snoRNA與mRNA 3’末端加工（圖片來源：Huang, C., J. Shi, et al. (2017)）

圖4 microRNA和snorna介導(dǎo)的p53正反饋環(huán)（圖片來源：Liao J, et al.. 2010.）

5）特殊的 Sno-lncRNA

在 2012 年由上海生化所陳玲玲課題組率先鑒定出來, Sno-lncRNA 是一類新型的長(zhǎng)非編碼 RNA，它們的序列中包含完整的 snoRNA 序列，并且該序列對(duì) sno-lncRNA 的穩(wěn)定性和亞細(xì)胞定位至關(guān)重要,研究表明 sno-lncRNA 長(zhǎng)非編碼 RNA SLERT 通過松弛 DDX21 的環(huán)形結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn) Pol I 轉(zhuǎn)錄 rRNA 的重要作用[14]。

6）snoRNAs 與腫瘤發(fā)生發(fā)展

snoRNAs 參與的癌癥的分子病理學(xué)，在早年的研究中在非小細(xì)胞肺癌中多種 snoRNAs 呈現(xiàn)出不同的表達(dá)狀態(tài)[15]。snoRNAsU50 2bp 純合缺失突變與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[16]并且在乳腺癌中 U50 具有雜合缺失以及轉(zhuǎn)錄下調(diào)的特點(diǎn)[11]。通過基因組芯片技術(shù)檢測(cè)到 SNORD33, SNORD66, SNORD73B, SNORD76,SNORD78, and SNORA42 六種 snoRNAs 在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是表達(dá)上調(diào)的他們通常位于肺癌的頻繁擴(kuò)增的基因組區(qū)域[17]。snoRNAs 與腫瘤的關(guān)系也能夠延伸到與它們相互作用的蛋白分子上。 Fibrillarin 是發(fā)育必須的，缺失 Fibrillarin 能夠?qū)е屡咛ブ滤?。在乳腺癌的研究中?dāng)高水平的 Fibrillarin 干擾應(yīng)激激活 p53，snoRNA 通路被抑制時(shí)，腫瘤抑制因子 p53 可以作為 snoRNP 擾動(dòng)的前哨，激活其介導(dǎo)生長(zhǎng)抑制作用[18]。Dyskerin、NOP10以及 Nhp2p 的突變與上皮癌有關(guān)[19]。snoRNAs 以及 snoRNP 很可能是通過影響核糖體和蛋白的翻譯來影響腫瘤的發(fā)生的，因?yàn)樵诎┘?xì)胞中翻譯過程總是異常的。但是 snoRNAs 也可能通過降解的短片段 RNA 來發(fā)揮 miRNA 功能進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)來影響腫瘤的發(fā)生。最新的研究發(fā)現(xiàn)，一種管家型 snoRNA 分子是著名癌分子 K-RAS 的開關(guān)，研究人員調(diào)查了 12 種常見人類癌癥，包括皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中，10-40%的腫瘤缺失一對(duì)稱作為 SNORD50A/B 的 snoRNAs。在人類黑色素瘤和肺癌細(xì)胞中， SNORD50A/B 結(jié)合 KRAS 時(shí)，它會(huì)抑制 KRAS 蛋白結(jié)合一種稱作為法尼基轉(zhuǎn)移酶的活化分子的能力。法尼基轉(zhuǎn)移酶改變 KRAS 蛋白使得它能夠去到細(xì)胞膜等待外部生長(zhǎng)及分裂信號(hào)[20]。2017 年研究者通過 RNA-seq 對(duì)比 Aes（癌基因）缺失前后轉(zhuǎn)錄組的變化，意外發(fā)現(xiàn)大量的 snoRNA 下調(diào)，而在過表達(dá) Aes 后 snoRNA 表達(dá)量顯著上升，這說明 Aes 能影響 snoRNA 的表達(dá)，敲除單個(gè) snoRNA，rRNA 的甲基化顯著降低，并且抑制白血病細(xì)胞的克隆形成能力[21]。

6）snoRNAs 作為癌癥診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物

snoRNAs 在細(xì)胞中的功能是多樣的，腫瘤特異表達(dá)的 snoRNAs 可能作為癌癥相關(guān)的生物標(biāo)志物。研究報(bào)道 snoRNAs 能夠在外周血漿以及血清中穩(wěn)定存在且可測(cè)，這使 snoRNAs 作為潛在的循環(huán)腫瘤生物標(biāo)志物成為可能 [22] 。在非小細(xì)胞肺癌中 SNORD33,SNORD66 和 SNORD76 不僅在腫瘤中高表達(dá)并且在血漿中也檢測(cè)到高表達(dá)，這使辨別非小細(xì)胞肺癌患者成為可能[23]。SNORA42 雖在組織相關(guān)疾病的預(yù)后檢測(cè)效果較差，但可以預(yù)測(cè)疾病[24]。SNORD43, SNORD44 和 SNORD48 作為乳腺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌潛在的抑制劑[25]。SNORD113-1 在原發(fā)性肝細(xì)胞癌中表達(dá)下調(diào)并且在原發(fā)性肝細(xì)胞癌中作為抑癌基因發(fā)揮功能[26]?？傊?，snoRNAs 可以作為癌癥診斷和預(yù)后的潛在的生物標(biāo)志物。snoRNAs 作為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，例如，snoRA42 在肺癌中是高表達(dá)的，在肺癌細(xì)胞中選擇性的沉默 snoRNAs42，細(xì)胞的增殖能力和活力明顯下降。

7）snoRNAs與疾病

SNORD116的缺失是導(dǎo)致Prader Willi綜合癥發(fā)病的主要原因。SNORD115表達(dá)水平的變化導(dǎo)致了各種心理和行為畸變典型自閉癥[27]。同時(shí)另外一項(xiàng)研究報(bào)道在病毒感染的細(xì)胞中一系列snoRNAs一方面snoRNAs可以作為受體抗病毒反應(yīng)的調(diào)節(jié)者；另一方面，調(diào)控RNA的活性可以被病毒利用使其逃避天然免疫從而完成其生命周期[28]。在之前的研究中，C/D box snoRNAs 表達(dá)水平的變化也發(fā)生在孕婦酒精消耗引起的異常胎兒大腦發(fā)育的過程中，在此過程中SNORD115表達(dá)上調(diào)，SNORD116表達(dá)下調(diào)[29]。最新的研究者繪制了哺乳動(dòng)物大腦snRNA和snoRNA表達(dá)圖譜，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物大腦snRNA和snoRNA表達(dá)水平存在廣泛差異。其中U1和SNORA29表達(dá)量在人腦中卻發(fā)生了巨大變化[30]。

研究案例

1）“Germline Duplication of SNORA18L5  Increases Risk for HBV-related Hepatocellular Carcinoma by Altering Localization of Ribosomal Proteins and Decreasing Levels of p53” Gastroenterology 2018（IF=20.773）[26]

該研究是基于生殖系拷貝數(shù)變異(CNV)的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），通過對(duì)比1583例乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝癌患者與1540例乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的非肝癌患者，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)低頻重復(fù)染色體15q13.3與乙型肝炎病毒相關(guān)的肝癌患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（P=3.17×10–8;odds ratio, 12.02)。15q13.3的拷貝數(shù)與SNORA18L5在肝組織中的表達(dá)相關(guān)。過表達(dá)SNORA18L5的增加了小鼠肝癌細(xì)胞的增殖和移植瘤的生長(zhǎng);干擾SNORA18L5降低了肝癌的增殖和腫瘤的生長(zhǎng)。SNORA18L5在HepG2和SMMC-7721細(xì)胞中的過表達(dá)可抑制p53依賴性細(xì)胞周期阻滯和凋亡。SNORA18L5的過表達(dá)導(dǎo)致核糖體生物合成活性增強(qiáng)，成熟的18S和28S rRNA水平升高，導(dǎo)致核糖體蛋白R(shí)PL5和RPL11停留在核仁中，從而阻止它們與MDM2結(jié)合。這導(dǎo)致了MDM2介導(dǎo)的p53泛素化和降解的增加。與非腫瘤肝組織相比，HCC組織中SNORA18L5水平升高，且患者生存時(shí)間縮短。該研究深入淺出的從中國人口全基因組的生殖拷貝數(shù)的突變?nèi)胧诌M(jìn)一步揭示了CNV的突變通過snoRNA的差異表達(dá)來影響乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝癌。

圖5 15q13.3的拷貝數(shù)突變位點(diǎn)與SNORA18L5相吻合

圖6細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明SNORA18L5與腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)系

圖7 SNORA18L5與MDM2以及抑癌基因P53

2）“AML1-ETO requires enhanced C/D box snoRNA/RNP formation to induce self-renewal and leukaemia”Nature Cell Biology 2017(IF:20.060) [21]

白血病發(fā)生需要增強(qiáng)由致癌基因引起的自我更新。其潛在的分子機(jī)制尚不完全清楚。本文確定C/D box snoRNAs和rRNA甲基化是白血病干細(xì)胞活性的關(guān)鍵決定因素。Aes基因在有融合基因AML1-ETO, PML-RARα和PLZF-RARα的白血病中高表達(dá)，但是其功能和機(jī)制一直是未知的。研究者通過老鼠模型和細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Aes對(duì)腫瘤細(xì)胞的自我更新能力是至關(guān)重要的。研究者通過RNA-seq對(duì)比Aes（癌基因）缺失前后轉(zhuǎn)錄組的變化，意外發(fā)現(xiàn)大量的snoRNA下調(diào)，而在過表達(dá)Aes后snoRNA表達(dá)量顯著上升，這說明Aes能影響snoRNA的表達(dá)。有趣的是，研究者利用CRISPR技術(shù)敲除snoRNA后，發(fā)現(xiàn)即使是敲除單個(gè)snoRNA，rRNA的甲基化顯著降低，并且抑制白血病細(xì)胞的克隆形成能力。這說明，snoRNA不僅是一類受癌細(xì)胞調(diào)控的非編碼RNA，更參與了癌癥的發(fā)生發(fā)展。AES通過與RNA解旋酶DDX21相互作用誘導(dǎo)snoRNA/RNP形成。

圖8 Aes的缺失導(dǎo)致snoRNA的下調(diào)

3）“The noncoding RNAs SNORD50A and SNORD50B bind K-Ras and are recurrently deleted in human cancer” Nature genetics 2016 (IF=27.125) [20]

研究人員發(fā)現(xiàn)一對(duì)原以為只是充當(dāng)細(xì)胞管家的RNA分子，在超過四分之一的常見人類癌癥中缺失。研究人員比較了21種不同癌癥類型中的5,473個(gè)腫瘤基因組及周圍正常組織的基因組。研究人員發(fā)現(xiàn)在12種常見人類癌癥，包括皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中，10-40%的腫瘤缺失一對(duì)稱作為SNORD50A/B的snoRNAs。在人類黑色素瘤和肺癌細(xì)胞中刪除SNORD50A/B時(shí)，細(xì)胞更快速地分裂，顯示出更多的癌性狀。

通過人類蛋白微陣列檢測(cè)到SNORD50A/B能直接結(jié)合到KRAS蛋白，當(dāng)SNORD50A/B結(jié)合KRAS時(shí)，它會(huì)抑制KRAS蛋白結(jié)合一種稱作為法尼基轉(zhuǎn)移酶（farnesyltransferase）的活化分子的能力。法尼基轉(zhuǎn)移酶改變KRAS蛋白使得它能夠去到細(xì)胞膜等待外部生長(zhǎng)及分裂信號(hào)。SNORD50A與SNORD50B缺失能增加GTP結(jié)合的數(shù)目，激活K-Ras，以及增加法尼基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合到K-Ras并且促進(jìn)K-Ras異戊二烯化，這些均揭示了K-Ras的突變與SNORD50A與SNORD50B缺失起協(xié)同作用。

圖9 多數(shù)據(jù)庫分析SNORD50A/B在腫瘤中的缺失以及SNORD50A/B與KRAS蛋白的直接結(jié)合

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